Nuove mutazioni in MEF2C e rapporti con fenotipo e sindrome di Rett
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 17 novembre 2018.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il gene
MEF2C (miocyte-specific enhancer factor
2C) è associato a disturbi neuroevolutivi che compromettono in maniera
diversa lo sviluppo intellettivo e si presentano talvolta con un quadro simile
alla sindrome di Rett, causata da MeCP2.
È
opportuno ricordare che la sindrome descritta per la prima volta da Andreas
Rett nel 1966 è un grave disturbo neuroevolutivo associato al cromosoma X, che
colpisce bambine normali alla nascita e nell’epoca più precoce della vita, ma
poi sintomatiche tra i 6 e i 18 mesi – raramente oltre i due anni – con una drammatica
regressione involutiva, caratterizzata dalla perdita delle abilità manuali e
comunicative già acquisite. La caratterizzazione genetica si può così
sintetizzare: “La sindrome di
Rett è una malattia ereditaria legata al cromosoma X e causata da mutazioni nel
gene MeCP2, che in condizioni normali
codifica un fattore di trascrizione che si lega nel DNA alle basi di citosina
metilate, in tal modo regolando l’espressione genica e il rimodellamento della
cromatina. È necessario possedere almeno una copia del gene per la
sopravvivenza. Le forme mutanti di MeCP2
nei maschi, che hanno un solo cromosoma X e quindi mancano dell’allele
sull’altro cromosoma che potrebbe in parte compensare il difetto, determinano
lo sviluppo di una grave encefalopatia non compatibile con la vita e quindi
causa di morte prenatale o neonatale”[1].
Per la sua
collocazione nosografica, si riporta questo brano: “…grave patologia neuroevolutiva caratterizzata da arresto dello sviluppo
fisico, ritardo mentale, deficit del linguaggio e delle abilità sociali; legata
al cromosoma X, è dovuta a mutazioni nel gene che codifica la proteina MECP2,
spesso aberrante nell’autismo. Per inciso, ricordo che MECP2 è nota come
proteina regolatrice della cromatina al pari della coesina, il cui fenotipo mutato è all’origine della sindrome di
Cornelia De Lange. Oltre quarant’anni di studi sono stati necessari per
giungere ad un test genetico che oggi consente di avere una diagnosi
scientificamente certa. Ebbene, la diagnosi di “Disturbo di Rett”, indicata nel
DSM-IV con il codice F84.2, è stata esclusa dal DSM-5. La scomparsa è
giustificata dagli autori con un riassetto delle diagnosi relative ai disturbi
pervasivi dello sviluppo […], tuttavia è evidente che non si tratta di una
coincidenza, ma di una scelta di uniformità metodologica che definisce il
manuale quasi esclusivamente come strumento di valutazione del comportamento”[2].
Questa
premessa sulla sindrome di Rett propriamente detta evidenzia la differenza con le
sindromi causate da MEF2C, per le quali non si hanno ancora caratterizzazioni
univoche di un profilo clinico; pertanto, Wang e colleghi hanno intrapreso uno
studio genetico e neuropediatrico al fine di stabilire rapporti precisi tra le
mutazioni patologiche che compaiono in questo gene e uno o più profili di alterato
sviluppo del sistema nervoso centrale. Lo studio ha condotto alla scoperta di
tre nuove mutazioni di MEF2C e a sorprendenti associazioni fenotipiche.
(Wang J., et al. Novel MEFC2 point
mutation in Chinese patients with Rett (-like) syndrome or non-syndromic
intellectual disability: insights into genotype-phenotype correlation. BMC
Medical Genetics 19 (1): 191, Oct. 30, 2018).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Pediatrics, Peking University First
Hospital, No1, Xi’anmen Street, Xicheng
District, Beijing (Cina); Department of Neurology,
Harbin Children’s Hospital, Harbin, Heilongjiang, Province (Cina).
Il
campione dello studio condotto da Wang e colleghi era costituito da 112
pazienti cinesi con disabilità intellettiva, 44 dei quali erano affetti da
sindrome di Rett o sindrome Rett-simile, e 68 da disabilità intellettiva non
sindromica. Si è proceduto al sequenziamento mediante NGS (next generation sequencing) mirato, ed è
stata raccolta una dettagliata informazione clinica.
Sono state
rilevate complessivamente 5 mutazioni del gene MEF2C: due già note e 3
identificate per la prima volta in questo studio. La quota di mutazione di
MEF2C è stata dunque stimata 4.5% (5/112) in totale, e 6.8% (3/44) negli
affetti da sindrome di Rett (o Rett-simile). Tutti i pazienti con mutazioni del
gene MEF2C presentavano difetti cognitivi, ritardo di sviluppo grosso-motorio,
disturbi del linguaggio e tratti autistici. Quattro pazienti erano affetti da
epilessia, efficacemente trattata con i farmaci antiepilettici.
Dei cinque
portatori di mutazioni del gene MEF2C, a una bambina è stata diagnosticata una
sindrome di Rett classica, ad altre due una sindrome Rett-simile, mentre i due
maschi presentavano disabilità intellettiva in assenza di sindromi. In
generale, il fenotipo dei due maschi con mutazioni relativamente a valle
(c.565C > T, p.Arg 189*; c.766C > T,
p.Arg256*) era meno grave di quello delle tre femmine con mutazioni
a monte (c.48C > G, p.Asn16Lys; c.334G > T, p.Glu112* and
c.403-1G > T).
I
risultati di questo studio accrescono il quadro di conoscenze necessarie alla
comprensione delle conseguenze delle disfunzioni di MEF2C, specialmente quelle
dovute a mutazioni puntiformi. Le mutazioni di MEF2C sono associate ad un ampio
spettro di quadri clinici, che va dalla sindrome di Rett classica al deficit
intellettivo isolato. Da quanto emerso si può dedurre che la correlazione fra genotipo MEF2C e fenotipo
consiste nel sito della mutazione.
In
conclusione, Wang e colleghi auspicano il compimento dell’analisi mutazionale
del gene MEF2C in tutti i bambini con disabilità intellettiva, particolarmente
nel caso in cui presentino tratti clinici della sindrome di Rett.
L’autrice
della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono
nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella
pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-17 novembre
2018
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